Prof. Francesco Saverio Tedesco
Il progetto si chiama MAGIC e ha lo scopo di creare modelli muscolari accurati che favoriscano lo sviluppo di terapie geniche e strategie di editing del genoma contro alcune distrofie e laminopatieIn realtà di magico questo progetto non ha nulla, dal momento che si basa su lunghi anni di ricerca in laboratorio nel campo delle terapie geniche nonché di messa a punto di modelli cellulari per alcune distrofie, miopatie e laminopatie. Allora perché è così importante? La risposta sta nell'obiettivo stesso del programma che è di sviluppare e testare in vitro nuovi approcci di terapia genica e strategie di editing genomico che, tramite vettori virali appositamente ingegnerizzati, prendano a bersaglio determinate popolazioni cellulari del muscolo. Un approccio completamente integrato, descritto da Francesco Saverio Tedesco, Professore Ordinario allo University College di Londra nonché coordinatore scientifico del progetto MAGIC.
"Il Consorzio MAGIC (Next-generation Models And Genetic therapIes for rare neuromusCular diseases) è composto da 15 partner internazionali che stanno attivamente cooperando insieme al duplice scopo di sviluppare modelli in vitro, quindi non originariamente basati su modelli animali, estremamente precisi per alcune delle più importanti malattie neuromuscolari", afferma Tedesco, anche Senior Group Leader presso il Francis Crick Institute e Honorary Consultant Paediatric Neurologist al Great Ormond Street Hospital for Children di Londra. "Tali modelli costituiranno la base per testare l'efficienza di vettori virali adenoassociati (AAV) e lentivirali modificati per penetrare le cellule muscolari interessate dalla malattia". In particolare, le patologie oggetto di ricerca sono quattro: la miopatia miotubulare legata all'X, la miopatia da deficit di collagene VI (COL6), le laminopatie muscolari causate da mutazioni del gene LMNA e la distrofia muscolare di Duchenne.
Si tratta di forme estremamente rare a carattere ereditario, caratterizzate da debolezza muscolare generalizzata e dall'assenza di cure specifiche. In maniera analoga a quel che avviene per altre malattie, come quelle del sistema nervoso, anche in questo caso l'assenza di un modello di malattia che ricostruisca con precisione la sequenza patogenetica attraverso cui si origina la malattia rende difficile progettare e condurre allo sviluppo clinico una nuova terapia. Pertanto, diviene prioritaria per i ricercatori la necessità di disporre di modelli affidabili che spieghino i meccanismi d'innesco e sviluppo della malattia al fine di poter trovare contro di essa una cura efficace. È di qualche mese fa la notizia che all'Istituto di Bioingegneria della Catalogna è stato realizzato un nuovo modello di muscolo scheletrico umano in 3D della distrofia di Duchenne, ma quello a cui si punta con il progetto MAGIC va oltre il singolo traguardo: infatti, mentre si mettono a punto i modelli si progetteranno terapie avanzate basate su di essi.
"Accanto ai primi due stadi - quello dei modelli avanzati di malattia e quello dei vettori virali - andrà delineandosi per ogni condizione presa in esame un terzo polo di ricerca, relativo a una terapia genica o basata su tecniche di editing del genoma che intende combinare i risultati di entrambi i precedenti", continua Tedesco. "L'attuazione di questo piano di lavoro prevede una robusta fase di indagine dei modelli in vitro, non tanto per testare vettori virali già impiegati nel contesto di terapie geniche già in uso, ma per progettarli da zero e crearli con caratteristiche mirate per le cellule del muscolo che vogliamo colpire. Il livello di specificità sarà dunque molto elevato e consentirà di evitare sprechi di vettore virale su tessuti non oggetto di trattamento - ad esempio il fegato - abbassando così il rischio di tossicità per l'organismo". Tale approccio garantisce un risparmio di tempo, ma anche una riduzione dei costi di sviluppo della terapia e, soprattutto, consente di somministrare dosi di trattamento che minimizzino gli effetti collaterali per il paziente.
Il progetto MAGIC - finanziato con circa 9,5 milioni di euro da Horizon Europe, SERI (Svizzera) e UK Research and Innovation (UKRI) - prende le mosse dagli studi del professor Tedesco con cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) ricavate da pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne, laminoptie e altre malattie neuromuscolari e usate per lo sviluppo dei cosiddetti organ-on-chip, ovvero modelli di malattia tridimensionali che ripropongono in scala le funzioni fisiologiche degli organi di partenza. "Insieme ai rappresentanti del mondo delle istituzioni accademiche e degli ospedali di ricerca partecipano al programma MAGIC alcune aziende biotecnologiche e quattro associazioni di pazienti: Muscular Dystrophy UK, Parent Project aps, Cure CMD e Duchenne Data Foundation", aggiunge Tedesco. "Perciò, l'integrazione non riguarda unicamente i processi di ricerca ma anche i protagonisti del percorso di sviluppo di una terapia avanzata, che sono il comparto accademico e ospedaliero, quello industriale e il mondo delle associazioni di pazienti". MAGIC non è un progetto clinico, piuttosto è un progetto preclinico avanzato della durata di quattro anni che porterà alla messa a punto di modelli di malattia e vettori virali finalizzato allo sviluppo di terapie avanzate da testare successivamente all'interno degli studi clinici. "Il vantaggio è che la metodologia di utilizzo delle terapie e i protocolli di produzione saranno già messi a punto, favorendo così un passaggio più rapido agli studi sui modelli animali e poi alle sperimentazioni cliniche", conclude Tedesco. "Se tutto procederà per il meglio avremo la possibilità di gestire anche le fasi successive di sviluppo del trattamento". Un chiaro riferimento a una maggior sostenibilità in termini produttivi.
"Per i molti malati che convivono con patologie, come la distrofia muscolare di Duchenne, il tempo è un fattore vitale", afferma Ilaria Zito, Biologa Genetista e Responsabile dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps. "Velocizzare la catena della scoperta scientifica, riducendo il rischio di fallimento e abbassando i costi di produzione, è ciò che serve per sperare di arrivare a una cura efficace. Ma questo sarà possibile solo disponendo a monte di modelli accurati di malattia. Siamo onorati di esser partner di questo progetto che ambisce a raggiungere tutti questi risultati nel pieno interesse dei pazienti". Non solo quelli con distrofia di Duchenne ma anche molti altri affetti da malattie muscolari congenite sostenute da meccanismi patogenetici diversi e da diverso tipo di ereditarietà. Lo spettro dei possibili bersagli è, infatti, ampio ma l'obiettivo rimane di produrre una gamma diversificata di vettori destinati a più tipi cellulari, lavorando anche su strategie indipendenti dal tipo di mutazione così da rendere i trattamenti rilevanti per una più larga base di persone.
"Il progetto MAGIC delinea una piattaforma a trecento sessanta gradi con cui si considera il processo di sviluppo e produzione di nuove terapie avanzate in una prospettiva globale e innovativa, sia sul piano scientifico sia dal punto di vista di coinvolgimento degli stakeholder", commenta Francesca Ceradini, Direttore Scientifico di Osservatorio Terapie Avanzate. "Portare un approccio del genere già in fase preclinica costituisce un passo significativo da prendere come modello per lo sviluppo di innovative terapie che possano ambire a rimanere stabilmente sul mercato ed essere accessibili a chi ne ha bisogno".
